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Im Jahr 2003 wütet eine parasitäre Pilzinfektion auf dem Planeten und verwandelt die Menschen in gewalttätige Kreaturen, die als Infizierte bekannt sind. Zwanzig Jahre später wird der abgehärtete Überlebenskünstler Joel angeheuert, um die 14-jährige Ellie aus einer bedrückenden Quarantänezone zu schmuggeln, in der Hoffnung, sie an die rebellischen Fireflies auszuliefern. Doch was ein schneller Job sein sollte, wird bald zu einer brutalen und herzzerreißenden Reise, während sie die verwüsteten USA durchqueren - und dabei auf die einzigartigen Fähigkeiten des jeweils anderen angewiesen sind, um zu überleben.