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Kurz nachdem Shadow Moon (Ricky Whittle) aus dem Gefängnis entlassen wird, trifft er auf den geheimnisvollen Mr. Wednesday (Ian McShane). Eine schicksalhafte Begegnung, die sein ganzes Leben verändert. Verfolgt vom tragischen Tod seiner Frau Laura (Emily Browning) nimmt Shadow einen Job als Wednesdays Bodyguard an. Schnell findet er sich in einer verborgenen, magischen Welt wider, die er nicht versteht - eine Welt, in der die alten Götter an ihrer zunehmenden Bedeutungslosigkeit leiden, weil neue Götter wie Technologie und Medien immer weiter an Einfluss gewinnen. Mr. Wednesday versucht deshalb, die alten Gottheiten in dem Kampf zu vereinen, um den alten Ruhm wieder herzustellen. Shadow Moon hingegen fällt es auf dem Roadtrip quer durch Amerika schwer, diese neue Realität und seinen Platz in ihr zu akzeptieren. Basierend auf der Idee, dass die Götter unter uns auf der Erde leben, erzählt AMERICAN GODS von einem Machtkampf zwischen den alten mythologischen Gottheiten gegen die immer stärker werdenden modernen Götter.